十一月下旬，朱大能和武定侯郭英带领南路军摧毁了沿途小股帖木儿骑兵的抵抗，顺利进抵南疆重镇龟兹，也就是故唐安西都护府驻地龟兹，与两万帖木儿军展开激战。

龟兹守将马黑麻虽小，只有二十岁，却也是极擅长用兵的主。

他先是坚壁清野，将龟兹的数万回鹘、蒙古、突厥部众及其羊群、粮食尽数西迁，又利用龟兹城坚固的城防抵抗了四、五天的时间，逐步消耗了明军的锐气，最后才乘着黑夜带领五千多人沿着通往伊犁河谷的秘道，钻进了茫茫天山雪山之中。

马黑麻虽然因此冻死冻伤不少人马，但是仍然保存了四千精锐。

因为马黑麻坚壁清野，明军也没能在龟兹获得多少缴获。

可惜的是，朱大能在辽王的提醒下，只在焉耆留下部分兵力，防范帖木儿军从天山以北的伊犁内河谷南下偷袭，但没有防备，龟兹竟然还有一条通向天山以北的秘道。

十二月初，等朱大能带领主力继续西进后，马黑麻又带领四千精锐，从天山山谷中冲了出来，杀了龟兹守城明军一个措手不及，烧毁明军一批辎重。幸亏后面的明军战车营及时赶到，将马黑麻又撵进了天山山谷之中。

随后明军用五十辆战车封锁住天山谷口，马黑麻只好带领三千残兵败将爬冰卧雪，翻越冰川峡谷北上，等到达伊犁河谷东部的达那拉堤草原时，剩下不到两千人，战马尽失。

十二月底，朱大能率领的南路军主力终于到达南疆重镇疏勒附近。此时明军已是人困马乏，干粮用尽。

好在这里的回鹘和葛逻?部落在历史上和中原渊源颇深，曾经建立过和宋朝关系十分友好的喀喇汗王朝，对明军十分友好。

随征的巩昌伯郭骥曾经下过西洋，不仅熟悉回鹘、葛逻?部落的语言，也熟悉他们的宗教习惯，凭着一张三寸不乱之舌，很快和周边的部落首领打成一片，借来一些粮食，让明军站稳了脚跟。

不久，在郭骥的劝说下，回鹘首领阿里和葛逻?首领赛依德亲往明军大营参观。

朱大能先请两位首领重点观看了明军火炮和火枪射击之术，把这些没见过世面的草原首领震得外焦里嫩，当场表示效忠大明。

武定侯乘势拿出辽王提前给的一张空白谕书，填上几行字，代表大明皇帝册封阿里为正汗，称阿尔斯兰喀喇可汗，赛依德为副汗，称博格拉喀喇可汗，命令二汗同心同德，协助大明治理安西旧地，共同对抗帖木儿汗国。